En BREF – La Newsletter de la FDVF – N°3 : décembre 2022 – janvier 2023

L’infiltration lymphocytaire intratumorale serait corrélée à une meilleure survie dans les stades métastatiques de certaines néoplasies solides. La thérapie cellulaire par transfert adoptif à base de TIL est inspirée de cette observation et a montré des résultats prometteurs (études exploratoires) pour traiter le mélanome avancé.

Cet essai randomisé de phase 3, multicentrique, en ouvert, compare l’efficacité d’un traitement par TIL à la mono-immunothérapie par anti-CTLA4 (ipilimumab) chez des patients atteints de mélanomes de stade IIIC ou IV non résécables (sans exclure les métastases cérébrales).  Les patients du groupe TIL subissent une métastasectomie pour l'extraction et l'expansion des TIL ex vivo, avant réinjection. La perfusion de TIL est précédée d'une chimiothérapie lymphodéplétante, non myéloablative (cyclophosphamide + fludarabine), suivie d'une forte dose d'interleukine-2. Le critère d'évaluation principal est la survie médiane sans progression (SSP). La randomisation est stratifiée en fonction du statut de la mutation BRAF V600, de la ligne de traitement et du centre.

Au total,168 patients (ratio 1:1) sont traités, dont 86% ayant un mélanome réfractaire aux anti-PD1. La SSP est de 7,2 mois (IC95%, 4,2 à 13,1) dans le groupe TIL et de 3,1 mois (IC95%, 3,0 à 4,3) dans le groupe ipilimumab (avec une différence significative en faveur des TIL). On observe une réponse objective chez 49% des patients traités par TIL, contre 21% pour ceux traités par ipilimumab. Il n’y a pas de différence significative sur la survie globale médiane (25,8 vs 18,9 mois). Des EI liés au traitement de grade 3-4 sont survenus chez tous les patients recevant des TIL et chez 57 % de ceux traités par l'ipilimumab. Dans le groupe TIL, on observe principalement une myélosuppression liée à la chimiothérapie (par exemple 100% de neutropénie grade 3-4), mais aussi un syndrome de fuite capillaire (lié aux IL-2) chez un tiers des patients. Des EI classés "auto-immuns" sont aussi fréquents dans ce groupe (hypopigmentation cutanée chez 9 patients, uvéite chez 6 et déficience auditive chez 3). Pourtant, les scores de qualité de vie sont meilleurs dans le groupe TIL. Des études complémentaires confirmeront ou non son efficacité, précisant sa place par rapport à la double immunothérapie (anti-PD1 + anti-CTLA4) et aux autres lignes de traitement du mélanome métastatiques.

Cette lettre à l’éditeur d’une équipe australienne montre, sur une cohorte rétrospective de 88 patients, qu’une réduction permanente de la dose due à un effet secondaire ne diminue pas l'efficacité des thérapies ciblées.  La survie sans progression est même plus élevée chez les patients ayant subi une réduction permanente de la dose que chez ceux qui n'en n’ont pas subi ou seulement sur de courtes durées.

On sait que la pharmacocinétique et la pharmacodynamique des thérapies ciblées peuvent varier d’un patient à l’autre, expliquant en partie la variabilité interindividuelle de toxicité et d’efficacité. Le rationnel est donc intéressant et les résultats encourageants. Cependant, il semble opportun de rappeler que, souvent en biologie, les lignées cellulaires résistantes au traitement sont produites par réduction de doses permanentes ce qui rend les stratégies de désescalade de dose discutables. Il s’agit d’une petite cohorte rétrospective monocentrique et nous ne connaissons pas la proportion de patients issus d’essais cliniques pouvant induire un biais de sélection. De plus, l’impact sur la survie globale n’est pas mentionné, pourtant habituellement le critère de jugement principal pour les études dans les populations métastatiques. On note aussi une hétérogénéité de répartition de sous-type de mutation BRAF dans les 2 groupes. Des études complémentaires permettront de confirmer ou non ces résultats.

Dans de nombreux cancers, l'utilisation d'une immunothérapie en première ligne devient la norme et les toxicités les plus fréquemment décrites sont cutanées. Cette étude multicentrique, de cohorte rétrospective internationale, étudie les caractéristiques des effets secondaires cutanés et leurs incidences chez des patients présentant un cancer traité par immunothérapie (anti CTLA4 ou anti PD1).

Durant le traitement, sur les 762 patients inclus, 197 ont développé au moins deux toxicités cutanées et 4 une toxicité cutanée de grade 4. Dans cette cohorte, le cancer le plus fréquemment traité par immunothérapie est le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), suivi du mélanome. La plupart des patients reçoivent une immunothérapie par anti-PD1 seul. Au total, 993 toxicités cutanées (de 40 types différentes) sont observées. En moyenne, elles surviennent après l’administration de 6 à 7 doses de traitement. Les plus fréquentes sont le psoriasis et le prurit, suivies par les éruptions maculeuses, les réactions eczématiformes, la dermatose lichénoïde, le vitiligo et la pemphigoïde bulleuse. Les toxicités cutanées sont plus fréquentes chez les patients recevant une immunothérapie pour le mélanome que chez ceux traités pour un CPNPC. De plus, les anti-CTLA 4 donnent plus d’éruptions maculeuses et de vitiligo que les autres immunothérapies par anti-PD1. Les patients traités par immunothérapie plus chimiothérapie présentent moins d'eczéma, de psoriasis et de dermatose lichénoïde que de prurit.  Les toxicités cutanées sous immunothérapie sont donc très variées et dépendent à la fois du type de cancer traité et du type d'immunothérapie reçue, mais rares sont les toxicités cutanées de grade 3-4 nécessitant un arrêt du traitement par immunothérapie.

Cette étude de randomisation mendélienne (= méthode statistique qui utilise la variation mesurée des gènes pour tester ou estimer l'effet causal de l'exposition à un agent ou à un facteur de risque sur un résultat de santé), mesure l'impact des variants génétiques associé aux différents agents hypolipidémiants sur le développement du psoriasis. L’étude s’intéresse aux gènes de l’HMG-CoA réductase (cible des statines), de NPC1L1 (cible de l’ezétimibe) et de PCSK9 (cible des inhibiteurs de PCSK9). Elle est basée sur des données anonymisées provenant d'études d'association pangénomique (GWAS) antérieures, avec au total 12 116 patients atteints de psoriasis (6495 issus de l’étude « UK Biobank » et 5621 de l’étude « FinnGen ») et environ 1,3 million d'individus avec mesure du LDL (issus du « Global Lipids Genetics Consortium »).

Une association causale a été trouvée entre l'inhibition du PCSK9 et une réduction du risque de psoriasis (P = 0,003). L'inhibition de l'HMG-CoA réductase (statines) et de la NPC1L1 (ezetimibe) n'a pas été associée au risque de psoriasis. Cela suggère que la PCSK9 est impliqué dans la pathogenèse du psoriasis.

Le syndrome catastrophique des antiphospholipides (CAPS) est une complication du SAPL, caractérisé par la survenue de thromboses de la microcirculation conduisant à une défaillance multiviscérale, pouvant engager le pronostic vital. Il s’agit donc d’une urgence diagnostique et thérapeutique. Cette étude de cohorte rétrospective, basée sur un registre français de patients atteints de SAPL et/ou de lupus systémique, décrit les manifestations cliniques cutanées associées au CAPS présentes chez 65 des 120 patients inclus (tous remplissant les critères diagnostiques du CAPS).

Les manifestations dermatologiques rapportées par ordre de fréquence sont : apparition ou majoration d’un livedo racemosa (29%), lésions nécrotiques ou ulcérées (27%), hémorragies sous unguéales en flammèche (19%), œdème inflammatoire des extrémités (visage, mains, pieds) (15%), purpura vasculaire (9%) et œdème inflammatoire auriculaires et/ou lésions purpuriques ou nécrotiques de l’oreille (6%). Les lésions auriculaires sont statistiquement plus fréquentes pendant la grossesse (8/12 soit 67% contre 5/32 soit 15%, P = 0,002). Dans 94% des cas, la réalisation d’une biopsie cutanée (16 au total) a été contributive pour confirmer le diagnostic par la présence de microthrombi des capillaires dermiques et associé à peu d’effets secondaires (notamment l'absence de phénomène de pathergie).  Le pronostic global de ces patients est bon avec une guérison sans séquelle des lésions cutanées dans 90% des cas, sans différence significative de mortalité avec le groupe sans manifestation cutanée.

Cette étude apporte des précisions sur les atteintes cutanées présentes dans cette complication du SAPL, qui peut parfois inaugurer l’entrée dans la maladie (35% des cas). Un examen dermatologique complet est donc indispensable dans un contexte de défaillance multiviscérale et peut aider au diagnostic de CAPS.

Il s’agit d’une large cohorte rétrospective sur une base de données informatiques (TriNetX, un réseau mondial de recherche sur la santé permettant d'accéder aux dossiers médicaux électroniques d'environ 117,5 millions de patients) comparant deux groupes de 961 patients. Le premier (« groupe rituximab ») se compose de patients atteints de pemphigus traités au moins une fois par rituximab (2 injections de rituximab IV 1 g, à 2 semaines d’intervalle) et jamais traités auparavant par azathioprine, mycophénolate mofétil (MMF) ou cyclophosphamide. Le deuxième groupe (« groupe azathioprine ou MMF ») est composé de patients n’ayant jamais été traités par rituximab ni par cyclophosphamide. Les patients des deux groupes sont appariés selon des variables démographiques (âge, sexe, « race ») et selon un score de propension basé sur de potentiels facteurs de confusion cliniques (IMC, comorbidités cardiovasculaires, tabagisme, maladie rénale chronique, antécédents familiaux cardiovasculaires, diabète, etc.) et biologiques (niveau d’HbA1c, de triglycérides, de LDL-C, etc.). Ils ont fait l'objet d'un suivi longitudinal (à partir de la date où le traitement par rituximab ou azathioprine/MMF a été initié), afin d'évaluer le risque des évènements suivants : infarctus du myocarde (IDM), accidents vasculaires cérébraux (AVC), diabète de type 2 (DT2), etc.

Comparativement aux patients traités par l'azathioprine ou le MMF, ceux traités par le rituximab présentent un risque plus faible d'IDM (RR 0,45 ; IC95 % 0,24-0,86 ; P = 0,01), d’AVC (RR 0,42 ; IC95% 0,26-0,69 ; P < 0,001), de maladie vasculaire périphérique (RR 0,47 ; IC95% 0,28-0. 79 ; P = 0,003), d’HTA (RR 0,48 ; IC95% 0,38-0,63 ; P < 0,001), de dyslipidémie (RR 0,45 ; IC95% 0,32-0,64 ; P < 0,001), de DT2 (RR 0. 63 ; IC95% 0,51-0,77 ; P < 0,001), d’obésité (RR 0,49 ; IC95% 0,34-0,72 ; P < 0,001) et d’ostéoporose (RR 0,46 ; IC95% 0,30-0,71; P < 0,001).

La mortalité toutes causes confondues est comparable entre les patients des deux groupes (HR 0,94 ; IC95% 0,62-1,43 ; log-rank P = 0,77). L’effet cardioprotecteur du rituximab peut être la conséquence d’une meilleure épargne cortisonique et donc d’une diminution des phénomènes cardiovasculaires et métaboliques liés aux corticostéroïdes. Il peut également exister un effet athérogène des lymphocytes B, directement diminués par leur déplétion. Cette étude présente de nombreux biais directement liés à sa méthodologie (rétrospective sur base de données) et ce malgré le score de propension. Elle présente un manque de donnée clinique et immunologique, ainsi qu’une absence d’informations sur l’usage ou non de corticoïdes associés. L’étude permet d’évoquer un potentiel effet cardioprotecteur du rituximab, même si on ne peut l’affirmer avec certitude. Par ailleurs l’absence de différence de mortalité globale entre les deux groupes suppose une surmortalité non cardiovasculaire dans le « groupe rituximab », via d’autres étiologies (infectieuse ?).

La tyrosine kinase de Bruton (BTK) est une kinase cytoplasmique exprimée dans certaines cellules immunitaires. Elle jouerait un rôle dans l'activation des mastocytes par le biais du récepteur IgE de haute affinité, en aval du récepteur des IgE dans la voie de signalisation impliquée dans la physiopathologie de l’UCS.

Cette étude randomisée de phase 2b, multicentrique, en double aveugle, contre placebo, évalue le remibrutinib (12 semaines) chez des patients présentant un UCS au moins modérément actif (UAS7 hebdomadaire ≥ 16) et insuffisamment contrôlé par les anti-H1 de deuxième génération, avec ou sans traitement anti-IgE antérieur. Les patients (n = 311) reçoivent du remibrutinib à différentes doses (allant de 10 mg une fois par jour à 100 mg deux fois par jour), ou un placebo (ratio 1:1:1:1:1:1:1:1). Les critères de jugement principaux sont la variation hebdomadaire du score d'activité urticarienne (à la S4, par rapport à la ligne de base) et la tolérance.

Une réduction du score des symptômes est observée chez les patients traités par remibrutinib (toutes doses confondues) de la S1 à la S12, avec une amélioration du score d'activité urticarienne assez similaire aux différentes doses avec une diminution de l’UAS7 à S4 entre -15 et -20 pour le remibrutinib contre -5.4 pour le placebo (P < 0.0001 pour toutes les doses par rapport au placebo).  L’antécédent de traitement par anti-IgE n’a pas eu d’impact sur l’efficacité du traitement. La plupart des EI sont légers ou modérés, sans tendance dose-dépendante. Cependant, 2 EI graves ont été suspectés d'être liés au traitement : une poussée/aggravation de l’UCS (10 mg une fois par jour, a conduit à l'arrêt du traitement, s'est rétabli/résolu) et un abcès rénal (25 mg deux fois par jour, a conduit à l'arrêt du traitement, s'est rétabli/résolu). Ce nouveau médicament pourrait donc être une bonne option thérapeutique dans l’UCS, à confirmer dans les études de phase 3.

Les épidermolyses bulleuses dystrophiques (EBD) sont dues à une mutation COL7A1 du collagène VII (C7). Le beremagene geperpavec (B-VEC) est une thérapie génique topique qui contient un vecteur viral HSV-1 non-répliquant, apportant le gène COL7A1 pour permettre aux cellules de la peau de restaurer la protéine C7 fonctionnelle. Il existe un risque théorique d’immunisation contre le B-VEC pouvant mettre en échec le traitement que les auteurs espèrent minimiser en utilisant un squelette HSV-1 modifié et déficient en termes de réplication.

Il s’agit d’un essai clinique de phase 3, contrôlé par placebo, en double aveugle, avec randomisation intra-patient, chez des patients âgés de 6 mois ou plus, atteints d'EBD génétiquement confirmée (n = 31). Pour chaque patient, une paire de plaies primaires est sélectionnée (appariée en fonction de leur taille, région et aspect). Elles sont ensuite traitées par application hebdomadaire de B-VEC ou de placebo pendant 26 semaines, soit 6,5 mois (ratio 1:1). Le CJP est la cicatrisation complète à 6 mois (plaie 100% cicatrisée pendant au moins 2 semaines ; critère binaire). Les critères d'évaluation secondaires sont la cicatrisation complète à 3 mois et la modification de l'intensité de la douleur lors des changements de pansements aux S22, S24 et S26 (EVA de 0 à 10).

Après 6 mois, 67% des plaies traitées par B-VEC ont complètement cicatrisé contre 22% de celles traitées par placebo (différence absolue de 46 points de % ; IC95%, 24 à 68 ; P = 0,002). A 3 mois, 71 % des plaies traitées au B-VEC ont complètement cicatrisé contre 20% de celles traitées par placebo (différence de 51 points de % ; IC95%, 29 à 73 ; P<0,001). Le changement de pansement est aussi globalement moins douloureux au changement de pansement dans le groupe B-VEC. La mesure des potentiels EI systémiques du B-VEC est limitée puisque tous les patients reçoivent le B-VEC et le placebo. 18 patients (58 %) ont présenté au moins un EI lié ou non au traitement, de gravité légère à modérée en majorité (aucun n’induisant d’arrêt du traitement). Le plus fréquemment : prurit, frissons et carcinome spinocellulaire (CSC) de la peau (chacun d'entre eux étant survenu chez 3 patients. Les trois cas CSC sont survenus au niveau de plaies non exposées au B-VEC ou au placebo. Il y a eu 5 EI graves chez 3 patients, non liés au B-VEC par les investigateurs (1 patient hospitalisé 3 fois pour diarrhées et anémie sévère ; 1 patient hospitalisé 1 fois pour cellulite et 1 patient hospitalisé 1 fois pour bactériémie liée à un cathéter d'hémodialyse).  Des essais plus longs ou des études en vie réelle sont justifiés pour déterminer l’efficacité et la tolérance dans le temps du B-VEC pour le traitement de l’EBD.

L'hyperhidrose axillaire primaire (HHAP) affecte fortement la qualité de vie du patient. Les traitements proposés sont assez « lourds » (ionophorèse, plutôt au niveau des mains et des pieds qu’en axillaire) et/ou douloureux (injection de toxine botulique en zone axillaire). Le bromure de glycopyrronium (GPB) à 1% semble assez efficace mais, il a été étudié uniquement pendant de courtes périodes. Cet essai clinique de phase 3b, en ouvert, évalue l'efficacité et l'innocuité de la crème topique de bromure de glycopyrronium (GPB) à 1%, chez les patients atteints d'HHAP sévère pendant 72 semaines. Les patients (n = 518) sont traités avec une crème GPB à 1% une fois par jour pendant 4 semaines, puis avec un schéma posologique flexible (min. 2x/semaine, max. 1x/jour). Le CJP est le changement absolu de la production de sueur (en milligrammes, via une mesure standardisée) entre le début de l'étude et la S12. Les CJS sont l'évaluation de la sévérité de l’HAP et l'impact sur la qualité de vie.

A la S12, la production médiane totale de sueur diminue de 119,30 mg (passant de 212.4 mg à 75.8 mg ; -65,6%, p < 0.0001 en valeurs logarithmiques). La qualité de vie des patients est aussi améliorée (DLQI diminué de 10 points à la S72). Le GPB présente un bon profil de tolérance, avec seulement quelques EI légers à modérés (érythème localisé et sécheresse buccale), le plus souvent en rapport avec la nature anti-cholinergique du GPB. Ce traitement semble être une option pratique et efficace pour l’HHAP. Des études comparant le GPB avec les autres traitements existants pourraient aussi être intéressantes.