En BREF – La Newsletter de la FDVF – N°1 : Aout – Septembre 2022

   Cette étude prospective de phase 2, en ouvert, à deux bras (avec ou sans radiothérapie stéréotaxique) séparés en deux cohortes (naïfs des inhibiteurs des checkpoints immunitaires (ICI) ou pas), mesure l'efficacité des anti-PD-1 (nivolumab) et anti-CTLA4 (ipilimumab) combinés dans le carcinome à cellules de Merkel. 

   Sur ce petit effectif (n = 24 naïfs des ICI ; n = 26 ayant précédemment été traités par ICI) et sur une courte période (6 mois), le nivolumab associé à l’ipilimumab semblent être efficaces, surtout chez les patients naïfs des ICI. Les résultats sont prometteurs mais il faut rester réservé quant à l’efficacité de ce traitement en vie réelle. Il faudrait un suivi sur plusieurs années pour estimer le risque d’échappement et surtout la survie globale des patients (cette étude ayant pour critère de jugement principal le taux de réponse globale, critère intermédiaire, facilement étudiable sur un court laps de temps mais qui n’est pas forcément corrélé avec la mortalité). Aussi, le protocole de l’étude a été mis en place pour comparer l’immunothérapie combinée associée ou non à la radiothérapie (pour un cancer radiosensible), les conclusions de l’étude dépassent la problématique initiale. Enfin, se pose la question des différences de toxicité entre la simple immunothérapie et l’immunothérapie combinée.

Cette étude multicentrique internationale, en ouvert, à un seul bras séparé en 2 cohortes (« BRAF-muté » et « BRAF-sauvage ») étudie le traitement par anti-PDL1 (atezolizumab) associé à un anti-MEK (cobimetinib) et un anti-BRAF (vemurafenib, uniquement dans la cohorte BRAF-mutée) chez les patients atteints de mélanome métastatique avec atteinte cérébrale, sans exclure les patients symptomatiques pouvant nécessiter des corticoïdes systémiques (situations auxquelles le clinicien est confronté en vie réelle, et qui sont habituellement exclus des essais cliniques). 

   Les résultats sont prometteurs dans la cohorte « BRAF-muté » (la cohorte « BRAF-sauvage » a été rapidement arrêtée après les résultats de l’étude « IMspire170 » montrant la supériorité du pembrolizumab par rapport à l’atelzolizumab associé au cobimetinib). Ils suggèrent que le triplet pourrait avoir une certaine activité intracrânienne mais c’est encore insuffisant pour conclure de l’intérêt de tel traitement dans ces situations où le pronostic est très sombre. En effet, cette étude n’a pas de bras comparateur et présente un faible effectif (n = 65 dans le groupe BRAF-muté).

   Le deucravacitinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase 2 (TYK2 ; c’est un membre de la famille des Janus kinase mais à ne pas confondre avec JAK2) intervenant dans la signalisation immunitaire de l'IL-12, de l'IL-23 et des interférons de type I, eux même impliqués dans la physiopathologie du psoriasis. Cet article présente les résultats de deux essais de phase 3 de 52 semaines évaluant ce traitement, chez des patients atteints de psoriasis modéré à sévère, contre le placebo et l'apremilast (POETYK PSO-1 et PSO-2 avec 1688 patients). 

   Après 16 semaines, dans les deux études, plus de 50 % des patients traités par le deucravacitinib ont atteint le PASI75, ce qui était significativement supérieur au placebo et à l'apremilast. Les résultats s’amélioraient encore à la semaine 20 et 24 (60-70% de PASI75). Il n’y avait pas d'infection grave, d'événement thromboembolique ou d'anomalie biologique, qui sont une préoccupation parmi les inhibiteurs de JAK. Il y avait 2% de folliculite et 2% d’acné et plus d’infection ORL non graves dans le groupe deucravacitinib mais moins de céphalées et de troubles digestifs que pour l’apremilast.

   Les auteurs canadiens proposent une analyse transversale de la littérature (cross-sectional analysis) qui recoupent 175 essais cliniques étudiant des patients atteints de psoriasis (phase I, II ou III). 

   D’une part les femmes sont sous-représentées (rapport participation/prévalence inférieur à 0,8 dans tous les groupes). En ce qui concerne les ethnies, les Blancs étaient prédominants, tandis que les Noirs, les Asiatiques et les autres groupes minoritaires sont inscrits dans des proportions beaucoup plus faibles. A noter que les Hispaniques sont bien représentés dans les essais américains. Il n’y a malheureusement pas de rapport participation/prévalence pour l’ethnie ou le phototype. Aussi on remarque que dans les essais de phase 1 les Noirs et Hispaniques semblent plus représenté que dans les études de phase 2 et 3 (respectivement 13% contre 2-3% pour les Noirs et 37% contre 13-15% pour les Hispaniques, p = 0,004) alors que les femmes sont moins représentées dans les essais de phase 1 par rapport aux essais de phase 2 et 3 (12% contre à peu près 30%) ce qui suggère que le recrutement est plus ou moins influencé par des facteurs sociaux.

   Les traitements médicamenteux de la sclérose cutanée et des ulcérations digitales (UD) dans la sclérodermie cutanée systémique (ScS) sont souvent décevants. Les auteurs chinois proposent une étude pilote en deux parties : une première partie fondamentale étudiant l’effet du baricitinib sur un modèle murin (avec sclérose cutanée induite par la bléomycine) et une deuxième partie clinique étudiant des patients adultes avec ScS traités en ouvert par baricitinib pendant 24 semaines. 

   Chez les 10 patients traités par baricitinib, la fibrose cutanée et les UD étaient significativement améliorés : amélioration significative du score de Rodnan modifié (-8,3 points en moyenne à S12 et -11,7 point à S24) et 3 des 4 patients avec des ulcération digitale ont été complètement guéris à S24. Un zona a été décrit. Cette étude a un faible niveau de preuve et nécessite confirmation.

   Le lupus cutané discoïde (LCD) est souvent considéré comme purement limité à la peau mais il peut évoluer vers un lupus érythémateux systémique (LES). Cette étude cas-témoins recherche les facteurs de risque d’une évolution vers un LES sévère (c’est-à-dire nécessitant une hospitalisation et un traitement spécifique). 

   Après analyses multivariées des 12 variables sélectionnées, les auteurs proposent un score avec : l’âge au diagnostic du LCD < 25 ans (OR=2,8 [IC 95 % : 1,1-7,0], 1 point), le phototype V-VI (OR=2,7 [IC 95 % : 1,1-7,0], 1 point) et un titre d'anticorps antinucléaires (AAN) >1/320 (OR=15 [IC à 95 % : 3,3-67,3], 5 points). Parmi les 54 patients avec un score de 0 à l'inclusion, aucun n'a évolué vers un LES sévère alors qu'un score ≥ 6 était associé à un risque ≈ 40 %. Une étude prospective est nécessaire pour confirmer ces hypothèses.

   La dapsone est un traitement ancien, bien connu des dermatologues et dont l’utilisation dans le lupus est rare en France. Dans les recommandations françaises du lupus érythémateux elle est considérée comme un traitement d'exception pour les lésions cutanées non bulleuses résistantes. 

   Cette revue de la littérature regroupe 168 cas de lupus traités par dapsone avec une efficacité entre 60 et 70% dans les différents types de lupus cutanés. Les auteurs jugent que la dapsone ne devrait pas être moins utilisée que le méthotrexate, le thalidomide ou lénalidomide ou les rétinoïdes. Il pourrait s’agir du traitement de deuxième intention après les antipaludéens de synthèse, en particulier chez les patients atteints de lupus érythémateux discoïde localisé, de panniculite lupique et chez les femmes enceintes à qui elle peut être administrée en toute sécurité.

   Le dupilumab, autorisé à partir de 6 ans, est un traitement efficace de la dermatite atopique (DA) non contrôlée et. Cet essai randomisé contre placebo (phase 3), multicentrique, en double aveugle évalue son efficacité et sa tolérance entre 6 mois et 6 ans (avec dermocorticoïdes associés).

   Les résultats montrent une bonne efficacité clinique, une amélioration de la qualité de vie avec une tolérance comparable aux études sur l’adulte. Comme attendu, il existe un surrisque de conjonctivite (mais jamais sévère dans l’étude). Les gastro-entérites virales et les caries dentaires sont plus fréquentes sous dupilumab (non significatif) mais aucune infection grave n'est survenue. Il n’y a pas de différence dans le sous-groupe de moins de deux ans, mais évalué sur effectif réduit (n = 11). Cette étude ouvre la porte à l’utilisation du dupilumab entre 6 mois et 6 ans, mais avec prudence car cette première étude contrôlée est sur effectifs assez petits (n = 83 sous dupilumab et n = 79 sous placebo) durant une courte période (3 mois de traitement puis 2 mois de suivi). Des études en vie réelle sur une longue période seraient utiles ainsi qu’une comparaison d’efficacité et de tolérance avec les autres immunosuppresseurs de la DA (ciclosporine, methotrexate, mycophenolate mofetil et azathioprine) dans cette population pédiatrique.

   Des cas d’infection à monkeypox ou variole ont initialement été confirmés en Angleterre en mai 2022 puis ailleurs en Europe, devenant une préoccupation de santé publique. Ces deux études espagnoles tentent de définir un tableau clinique clair de cette virose émergente. Il s’agit de deux études prospectives d’environ 1 mois sur des patient présentant une infection à monkeypox confirmée par PCR. Dans l’étude (1) les patients étaient vu par un clinicien qui relevait les informations alors que dans l’étude (2) des dermatologues de toute l’Espagne répondaient à un questionnaire standardisé.

   L’étude (1) insiste sur la présence de lésions et complications génitales, périanales et buccales, y compris rectite et amygdalite. L’étude (2) souligne l’aspect sémiologique des lésions initiales, peu nombreuses, qui se présente souvent comme des pseudo-pustules (= papules blanchâtres ne contenant pas de liquide) plutôt que des pustules vraies, parfois très douloureuses et évoluant vers des cicatrices. Ensuite peut apparaître une éruption polymorphe pustulo-papulo-vésiculeuse asymptomatique, rarement floride, et de guérison rapide.

   Les seconds avis médicaux sont fréquents en dermatopathologie, mais cela est peu codifié. Cette étude au design original évalue si la connaissance du diagnostic d’un médecin antérieur influence les diagnostics des médecins consultants. 159 dermatopathologistes interprétaient 18 lames de biopsie cutanée mélanocytaire au cours de 2 phases. La première phase était naïve de toute information diagnostique préalable. La deuxième phase, avec des lames identiques après 12 mois de wash-out, où une partie des participants recevaient des diagnostics antérieurs, plus ou moins graves que leur propre diagnostic (de phase 1). 

   Les résultats (sur 5322 lames interprétées au total) montrent que les participants étaient plus susceptibles d'augmenter la gravité de leur diagnostic lorsque le diagnostic antérieur était plus grave que lorsqu'aucun diagnostic antérieur n'était fourni (RR ≈ 1,5). De même, les participants ont donné des diagnostics moins graves lorsque les diagnostics antérieurs étaient de moindre gravité (RR ≈ 1,4). Les diagnostics antérieurs ont parfois détourné les dermatopathologistes des diagnostics corrects (avec des naevi considérés comme des mélanomes invasifs et vice versa). A noter que les tendances étaient similaires dans le sous-groupe de dermatopathologistes déclarant n’être « pas du tout influencés » par des diagnostics antérieurs. En situation de deuxième avis, l’interprétation en aveugle devrait être la règle.