En BREF – La Newsletter de la FDVF – N°2 : octobre – novembre 2022

Il s’agit d’une étude observationnelle australienne qui évalue l’effet du dépistage cutané. En 2012, 43 762 personnes entre 40 et 69 ans, sans antécédent de mélanome, ont été recrutées au hasard dans le registre de la population (finalement n = 38 782 pour l’analyse primaire et 35 825 pour l’analyse secondaire, en ne retenant que ceux d’origine blanche européenne et n’ayant jamais eu de mélanome). Avant de débuter, ils ont rempli un questionnaire de facteurs de risque avec répétitions importantes de la majorité des items, permettant de comprendre les facteurs de risque de mélanome (entre autres : âge, sexe, phototype, coups de soleil à différents âges, exposition cumulative, origine géographique, etc.). Le CJP était un mélanome incident confirmé histologiquement (invasif et in situ) diagnostiqué dans les 2 à 7 ans après le début de l’étude (mélanomes diagnostiqués durant la première année éliminés pour éviter un biais de causalité inversée, où les patients diagnostiqués tôt étaient en fait suivi pour lésions suspectes dès le recrutement).

28 155 participants (≈ 73%) ont eu un examen dermatologique dans les 3 ans précédant l’étude et ont été classifiés comme « dépistés » (analyse primaire). Au cours de la première année de suivi, 3280/35 825 ont subi au moins une biopsie et ont été classifiés comme « dépistés » (deuxième définition pour l’analyse secondaire). Au cours du suivi, 967 ont eu un diagnostic d’au moins un mélanome (316 invasifs, 586 in situ et 65 les deux). Le taux d’incidence standardisé sur l’âge (TSR) de mélanome est de 430/100 000 personnes-années à risque. Durant les 2 à 6 ans de suivi, à peu près 30% des participants (= 10 905) ont subi une biopsie de peau. Après avoir tenu compte des facteurs de risque des patients, les analyses suggèrent que les patients « dépistés » ont un taux de mélanome presque 30% plus élevé que ceux qui ne sont pas dépistés. Il s’agirait d’un surrisque de mélanome in situ mais pas invasif en analyse primaire (Hazard Ratio ajusté (aHR) in situ 1.45, 95% CI 1.09–1.92 et aHR invasif 1.05, 95% CI 0.72–1.54) mais augmenté pour tous en analyse secondaire (aHR in situ 1.55, 95% CI 1.11–2.18 et aHR invasif 1.50, 95% CI 1.14–1.98). Cette étude est évidemment sujette à de nombreux biais du fait de son caractère observationnel (nombreuses données manquantes). La définition de patient « dépisté » est imprécise, mais elle semble confirmer confirmée une tendance au surdiagnostic dans le dépistage des mélanomes, évoquée dans la littérature (comme prouvé dans le cancer de la thyroïde ou de la prostate) avec de nombreux mélanomes in situ ou peu épais dont le pronostic est incertain. Dans notre cas, reste à savoir si la détection de ces mélanomes supplémentaires confère un avantage en termes de mortalité.

Les microsatellites (foyers tumoraux détectés histologiquement, séparés de la tumeur primaire, souvent dans le derme ou l'hypoderme) sont considérés comme indicateur d’agressivité de la tumeur, inclus dans la classification AJCC (pour les stades N1a à N3c). Cette étude, observationnelle rétrospective et bicentrique en Espagne, évalue la survie spécifique à 5 ans des patients atteints de mélanome cutané invasif en fonction de la présence ou non de microsatellites, et en s’intéressant plus particulièrement au stade III, localement avancé. Seuls 106 des 5216 patients présentent des microsatellites (≈ 2%).

L’analyse de survie montre que ces derniers sont un FDR indépendant avec diminution de la survie globale (SG), de la survie spécifique au mélanome (SSM) et de la survie sans progression (HR respectivement de 1.57, 1.76, et 1.76). Chez les patients stades IIIB (AJCC 8e), la SG est de 35.7 % (IC95 : 17.3-73.4) avec microsatellites contre 73.6% sans (IC95 : 66.8-81.1). Dans ce même groupe, la SSM est de 45.0 % (IC95 : 23.1-87.5) avec microsatellites contre 76.6% sans (IC95 : 69.9-83.8). Une même tendance est retrouvée chez les stades IIIC, mais avec des différences moins importantes. Cette étude semble confirmer que les microsatellites peuvent être un facteur pronostique indépendant, diminuant la survie dans le mélanome (en tout cas chez les stades IIIB). Cependant, le niveau de preuve de cette étude est encore insuffisant et de rares études présentent des résultats partiellement discordants. Nous verrons si leur place change dans la prochaine stadification AJCC comme cela a pu être  ça été le cas entre la 7e et 8e édition. 

Il s’agit des résultats de la 3ème analyse intermédiaire d’un essai clinique de phase 3, multicentrique (16 pays), contrôlé randomisé (1 :1), en double aveugle, mesurant l’efficacité du pembrolizumab (2 mg/kg toutes les 3 semaines pour 17 cycles) contre placebo en traitement adjuvant chez les patients ayant un mélanome stade IIB ou IIC, nouvellement diagnostiqué (à partir de 12 ans, n=487 groupe pembrolizumab et n=489 groupe placebo). Le CJP est la survie sans récidive, un critère composite assez large, défini comme le délai entre la randomisation et la récidive du mélanome à n'importe quel site (ganglions lymphatiques locaux, en transit ou régionaux, récidive à distance, ou décès quelle qu'en soit la cause). La survie globale, la survie sans métastase à distance et la tolérance sont des critères de jugement secondaires.

Le pembrolizumab a permis d’améliorer la survie sans métastase à distance (HR 0.64, IC95 0.47-0.88, p=0.0029). Le risque de récidive est resté plus faible avec le pembrolizumab versus placebo (HR 0,64, IC95 0,50–0,84). Des événements indésirables graves (EIG) liés au traitement sont survenus chez 49 (10 %) patients du groupe pembrolizumab contre 11 (2 %) dans le groupe placebo (seulement trois EIG grade 4 dans le groupe pembrolizumab et aucun dans le groupe placebo). Aucun décès lié au traitement n'a été signalé. Cette tendance est très intéressante et semble indiquer une certaine efficacité de l’immunothérapie adjuvante dans les mélanomes stade IIB-C, mais n’a a priori, aucun effet sur la survie globale, seul critère, avec peut-être le critère de qualité de vie, qui pourrait conforter ou non l’utilité de ce traitement adjuvant. Notons que le remboursement du pembrolizumab dans cette indication est en cours de discussion (une autorisation précoce post-AMM d’usage du pembrolizumab en adjuvant dans le mélanome stade IIB-C a été délivrée en juin 2022 (mais le remboursement est en négociation). 

Dans cet essai de phase III randomisé, en double aveugle, 916 patients sont traités par bithérapie nivolumab et ipilimumab (1 mg/kg) et 917 par nivolumab seul pendant 1 an chez les patients ayant un mélanome stade IIIB-C ou IV réséqué (= traitement adjuvant). On note également une stratification selon l'expression tumorale du PD-L1 (<1% ou indéterminé vs 1 à 5% vs ≥5%). Les CJP sont doubles : survie sans récidive (SSR) chez les patients assignés au hasard et dans le sous-groupe d'expression tumorale PD-L1<1 %.

Finalement, il n'y a pas de différence significative entre les groupes de traitement pour la SSR (suivi minimum d'environ 23.7 mois), ni dans la population totale (RR 0.92, IC95 : 0.77 à 1.09 ; P=0.269), ni chez les patients avec une expression de PD-L1<1% (RR : 0.91, IC95 0.73 à 1.14). Chez tous les patients, la SSR à 24 mois est de 64.6% pour l’association et de 63.2% pour le nivolumab seul. Des événements indésirables de grade 3 ou 4, liés au traitement, ont été observés chez 32.6% des patients du groupe association et 12.8% des patients du groupe nivolumab. Des décès liés au traitement ont été rapportés chez 0.4% (quatre) des patients du groupe association, mais chez aucun patient traité par nivolumab. Il n’y a donc pas d’apport de la double immunothérapie en traitement adjuvant du mélanome. L’effet de la mono-immunothérapie est confirmé sur la survie sans récidive.

Les IgIV dans la DM sont préconisées comme 2ème ou 3ème intention. Cependant, leur utilisation n’est pas encore clairement évaluée. Cet essai de phase 3, multicentrique international, randomisé (1 :1) contre placebo, en double aveugle, mesure l’efficacité des IgIV à 2 g/kg toutes les 4 semaines pendant 16 semaines avec pour CJP la réponse thérapeutique à S16, définie comme une amélioration d’au moins 20 points du Total Improvement Score (TIS, allant de 0 à 100). Le TIS est un critère composite pondéré, se basant sur six mesures de l'activité de la myosite au fil du temps ; les scores vont de 0 à 100 (plus il est élevé, plus l’amélioration est notable). Les traitements corticoïdes et immunosuppresseurs sont autorisés en association aux IgIV, avec une répartition similaire entre les groupes.

À S16, 79% des patients traités par IgIV répondent au CJP (37/47), contre 44% dans le groupe placebo (21/48). On observe la même tendance avec les CJS (TIS≥40, TIS≥60, et amélioration de l’atteinte cutanée par le score CDASI), sauf la modification des CPK qui ne diffère pas entre les groupes. Après 40 semaines, il y a eu 282 effets indésirables (EI) liés aux IgIV : 42% de céphalées, 19% de fièvres, 16% de nausées. La majorité sont rapportés dans les 72h post-perfusion. Il y a eu 9 EI graves liés aux IgIV, dont 6 évènements thromboemboliques. Malgré un bon niveau de preuve, cette étude présente des limites notables : courte durée, exclusion des DM juvéniles, paranéoplasique ou amyopathique. Pour déterminer l’efficacité et la tolérance à long terme, il nécessitera d’étendre les études, tant au niveau des critères d’inclusion que de la durée. 

À noter qu’une petite étude de phase 2a (n=8 ; avec 4 DM classique, 3 DM amyopathiques et 1 DM juvenile), non randomisée, en ouvert, sans groupe contrôle, a étudié l’efficacité de l’apremilast dans dermatomyosite cutanée résistante aux corticoïdes et autres immunosuppresseurs, sans signe d’activité musculaire. Les auteurs ont retrouvé une amélioration du DLQI et du CDASI (médiane de suivi de 5.5 ans). Une étude génomique et immunohistochimique a également été réalisée pour appuyer ces résultats. On retrouve une diminution de l’expression de plusieurs voies de signalisation après traitement par l’apremilast (JAK/STAT surtout mais aussi IL-4, Il-6, IL-12,IL23, IFN, TNF, etc.) connues pour être impliquées dans la physiopathogenèse de la DM. On ne peut conclure sur l’efficacité de l’apremilast dans la DM cutanée, mais peut-être que des études plus larges contre groupe contrôle permettrons de définir sa place dans la prise en charge de cette pathologie.

Cette étude rétrospective (sur deux bases de données américaines) mesure la relation entre l'utilisation des Tétracyclines (TCN) et le risque d'hyperpigmentation chez les patients souffrants d'acné. L'étude a inclus 186 158 patients et compare l'incidence de nouvelles hyperpigmentations chez les patients traités par doxycycline, minocycline ou céphalexine (parfois utilisée pour traiter les poussées d'acnés modérées à sévères chez les patients qui ne tolèrent pas les cyclines).  

Les résultats montrent que la doxycycline est associée à un risque plus élevé d’apparition de nouvelles hyperpigmentations par rapport à la céphalexine. Les patients noirs et hispaniques ont un risque plus important de développer une nouvelle hyperpigmentation par rapport aux patients blancs, lorsqu’ils sont traités par TCN. La minocycline est associée à un risque global plus faible d'hyperpigmentation, mais les patients noirs traités par minocycline présentent tout de même un risque plus élevé d'hyperpigmentation par rapport aux aux phototypes plus clairs (même ceux traités par doxycycline). L’étude révèle  également que la thérapie combinée avec un rétinoïde topique est associée à un risque plus faible d'hyperpigmentation dans tous les groupes ethniques par rapport à la monothérapie par cycline. Ces résultats suggèrent que les TCN sont associées à un risque accru d'hyperpigmentation, en particulier dans certains groupes ethniques, et que l'utilisation d'une thérapie combinée réduirait ce risque. La question de l’utilisation de la minocycline plutôt que la doxycycline se pose aussi, chez les patients ayant un phototype foncé. Cette problématique est parfois oubliée par les dermatologues, d’autant plus que les conseils de photoprotection peuvent être minorés lorsque le patient présente un phototype foncé (moindre risque de brûlures solaires à court terme, et de carcinomes à long terme). Une comparaison à l’isotrétinoïne per os pourrait aussi être intéressante.

Cette étude prospective, multicentrique européenne, mesure l’association entre les anticorps anti-hémidesmosome (anti-BP180 et anti-BP230) et les comorbidités et/ou traitements concomitants au moment du diagnostic de la PB. Pour rappel, les taux d’anticorps anti-BP180 sont corrélés à l’activité de la maladie, contrairement aux anti-BP230 (bien qu’également pathogènes).

Chez les 499 patients analysés, les patients atteints de pathologies neuropsychiatriques (démence, sclérose en plaques, maladie de Parkinson, psychose et AVC) présentent un taux sérique d’anti-BP180 plus élevé, mais pas les patients atopiques (dermatite atopique, asthme allergique et/ou rhinoconjonctivite), ni ceux ayant un « désordre métabolique » (HTA, DT2 et psoriasis). Les anti-BP180 et BP230 sont plus élevés chez les patients traités par insuline ou antipsychotiques (risperidone, pipamperone), mais pas chez ceux traités par gliptines (inhibiteurs de DDP4 : sitagliptine, vildagliptine etlinagliptine), antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique et clopidogrel) ou L-thyroxine. Les PB traitées par gliptines présentent des taux moindres d’anti-BP180 et anti-BP230 en comparaison à ceux sans gliptines. De nombreuses études ont étudié les associations entre la PB et de multiples traitements et/ou comorbidités mais peu ont analysé les associations entre ces derniers et les taux d’anticorps. Cette étude suggère un lien entre les mécanismes immunitaires et le contexte clinique et médicamenteux précédant la PB, sans que le mécanisme ne soit encore élucidé.

Il s’agit de deux larges études observationnelles, en vie réelle menées sur 3 ans, sur des patients atteints de psoriasis modéré à sévère. La première (1) est une étude prospective multicentrique internationale (n = 1981, dans 23 pays différents), comparant l’efficacité des anti-IL17A (ixekizumab et secukinumab) aux autres biothérapies (anti-IL17A, anti-TNFa, anti-IL23, anti-IL12/23), avec pour CJP l’amélioration d’au moins 90% du PASI (PASI 90) et/ou le score sPGA de « blanchi » ou « quasiment blanchi » (soit sPGA 0 ou 1 sur 5) à la semaine 12 (S12). Le DLQI est un CJS. La deuxième (2) est une étude française rétrospective (sur le registre prospectif PSOBIOTEQ, avec n = 2153), qui décrit les changements de biothérapie au cours de la prise en charge du psoriasis, pendant 3 ans. Ces deux études sont intéressantes dans le contexte actuel, les biothérapies étant à présent utilisées couramment, sans qu’une hiérarchie entre les différentes classes (anti-TNFa, anti-IL17, anti-IL23, anti-IL12-23 et peut-être bientôt un inhibiteur de TYK2) ne soit établie. Et ce, d’autant plus que l’idée de les introduire ou du moins de les renouveler en dermatologie libérale (renouvellement déjà possible pour certains antiTNFa) est évoquée depuis plusieurs années.

L’étude (1) semble montrer une supériorité des anti-IL17A et en particulier de l’ixekizumab par rapport aux autres biothérapies : A S12, autour de 71% des patients ayant reçu un anti-IL-17A ont atteint le CJP, contre près de 59% des patients ayant reçu d'autres biothérapies (OR 1. 9 ; IC95 : 1.6-2.4). Les mêmes tendances sont observées pour les CJS. Dans l’étude molécule par molécule, le brodalumab (anti-récepteur de l’IL17A) semble aussi efficace que l’ixekizumab. Un plus grand nombre de patients de la cohorte « autres biothérapies » ont reçu des traitements conventionnels antérieurs (74,2 % contre 82,1 %, non significatif) et ont moins de rhumatisme psoriasique. L’étude ne prend pas en compte la tolérance des traitements. Notons aussi qu’elle est soutenue par le laboratoire Lilly qui produit l’ixekizumab. 

L’étude (2), montre une incidence cumulative du changement d’à peu près un tiers à 3 ans (34%). L’adalimumab et l’ustekinumab sont les biothérapies les plus prescrites. Lorsqu’un antiTNFa est remplacé, il l’est le plus souvent par l’ustekinumab avant 2016 et par un anti-IL17 depuis 2016. Dans le temps, on relaie de moins en moins un antiTNFa par un autre antiTNFa, probablement du fait de la multiplicité des alternatives efficaces. 

Finalement, les critères de hiérarchisation entre biothérapies restent à définir (qualité de vie, tolérance, efficacité, prix, etc.).

 Précédemment, des études observationnelles se sont intéressées au lien entre la supplémentation maternelle pré natale de vitamine D et le risque de dermatite atopique chez l'enfant après la naissance. Cette étude interventionnelle, en double aveugle, multicentrique, randomisée, contre placebo évalue l'influence de la supplémentation maternelle en vitamine D durant la grossesse sur le risque de DA chez les enfants à 12, 24 et 48 mois, avec un groupe recevant du cholécalciférol 1000 IU par jour de la 14ème SA à l'accouchement (n=352) contre placebo (n=351). 

En ajustant sur la durée d'allaitement (qui différait entre les 2 groupes), on observe moins de DA à l'âge de 12 mois (OR 0.55, IC95 : 0.32-0.97, p=0.04) dans le groupe « vitamine D », mais cet effet n’est pas observé à l'âge de 24 ou 48 mois. Dans le groupe interventionnel, les analyses stratifiées sur la durée d'allaitement montrent que le risque de DA est moindre à l'âge de 12 mois si la durée d'allaitement est supérieure ou égale à 1 mois. Cet effet n'est pas observé si la durée d'allaitement est strictement inférieure à 1 mois, néanmoins il n'existe pas de lien significatif entre la supplémentation en vitamine D et la durée d'allaitement sur la survenue de dermatite atopique à l'âge de 12, 24 et 48 mois. L’absence d’effet après 12 mois suggèrent l’implication de facteurs post-nataux et/ou la nécessité de poursuivre la supplémentation chez le nourrisson (comme le suggère une méta-analyse de 2019). Cette étude renforce les recommandations actuelles qui préconisent une supplémentation en cholécalciférol entre 400-600 UI par jour durant la grossesse.

À noter qu’une autre étude de l’American Journal of Clinicial Dermatology (https://doi.org/10.1007/s40257-022-00723-x) mesure, à travers une méta-analyse de 11 essais cliniques contrôlés randomisés, l’utilité des probiotiques chez la mère pour prévenir la DA chez l’enfant. Elle conclut que l’utilisation du Lactobacillus rhamnosus (avec ou sans autres probiotiques), administré avant et après la grossesse, réduit l’incidence de la DA, au moins jusqu’à 7 ans.

      La sémiologie d’hyperkératose palmoplantaire peut avoir différentes étiologies. Il n’est pas toujours simple de les distinguer avec une frontière parfois poreuse entre une sémiologie eczématiforme ou psoriasiforme (parfois décrit comme « psoriasiforme eczématisé », « compatible avec… » etc.). Cette étude, compare l’histologie de l’eczéma palmoplantaire hyperkératosique (EPH) au psoriasis palmoplantaire (PP) et au mycosis fongoïde palmaire et plantaire (MFPP) sur de petits effectifs (n=12 pour l’EPH ; n=5 pour le PP ; n=9 pour le MFPP). Les patients ont été sélectionnés au sein d’une base de données anatomopathologiques et classés avec corrélation anatomoclinique (sélection et vérification par les trois auteurs, parmi lesquels deux dermatopathologistes « certifiés par des pairs », dont un sur deux était en aveugle du diagnostic). 

   Comme attendu, certaines caractéristiques sont associées à l’un ou l’autre diagnostic : la spongiose modérément diffuse, l’absence de vaisseaux dermiques papillaires proéminents  ou la présence de lymphocytes en grappes (« en clusters » ) dans l’épiderme sont plutôt associés à l’EPH qu’au PP ; l’amincissement de l’épiderme suprapapillaire est quant à lui plutôt associé à l’EPH qu’au MFPP ; tandis que la présence de large lymphocytes atypiques en grappes ou l’épidermotropisme disproportionné par rapport à la spongiose modérée est associée au MFPP plutôt qu’à l’EPH. Cependant, ces différents signes ont été décrits pour chacun des 3 diagnostics. L’originalité de cette recherche réside en deux points. D’une part, une grande proportion d’EPH présente des lymphocytes intraépidermiques en grappes, majoritairement au sein de microvésicules spongiotiques par rapport au MFPP. D’autre part, trois quarts des EPH présentent des microgranulomes composés de cellules de Langerhans et de lymphocytes au sein de l’épiderme, alors qu’aucun PP ou MFPP ne présentent de telles structures. De plus larges études seraient intéressantes pour définir la valeur de ce marqueur (Se, Sp, VPP, VPN, …).